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TKTL1 IN DER FORSCHUNG

Von der Evolution bis zur Krebsfrüherkennung

Von der Rolle bei der Evolution des modernen Menschen bis hin zur Bedeutung bei der Therapie von Krebs und viralen Erkrankungen: Forscher aus aller Welt belegen in immer mehr Studien die Relevanz des Transketolase-like-1 Gens. Zuletzt hat der in Deutschland forschende, schwedische Mediziner und Biologe Prof. Dr. Svante Pääbo für großes Aufsehen gesorgt, als er für seine Forschung zum Genom des Neandertalers mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde. Dabei entdeckten sein Team und er, welche Relevanz das TKTL1-Gen für die Entwicklung des modernen Menschen hat.

Sie konnten zeigen, dass der moderne Mensch im Vergleich zu Neandertalern eine höhere Dichte an Neuronen in bestimmten Gehirnregionen aufweist. Die Forschenden haben herausgefunden, dass eine Variante des Proteins TKTL1, die sich bei modernen Menschen nur um eine einzige Aminosäure von der Neandertaler-Version unterscheidet, eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Nervenzellen im Gehirn spielt. Dies führt zu einer vermehrten Bildung von Nervenzellen im sich entwickelnden Frontallappen des Neokortex von modernen Menschen.

Von der Evolution bis zur Krebsfrüh- erkennung

Von der Rolle bei der Evolution des modernen Menschen bis hin zur Bedeutung bei der Therapie von Krebs und viralen Erkrankungen: Forscher aus aller Welt belegen in immer mehr Studien die Relevanz des Transketolase-like-1 Gens. Zuletzt hat der in Deutschland forschende, schwedische Mediziner und Biologe Prof. Dr. Svante Pääbo für großes Aufsehen gesorgt, als er für seine Forschung zum Genom des Neandertalers mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde. Dabei entdeckten sein Team und er, welche Relevanz das TKTL1-Gen für die Entwicklung des modernen Menschen hat.

Sie konnten zeigen, dass der moderne Mensch im Vergleich zu Neandertalern eine höhere Dichte an Neuronen in bestimmten Gehirnregionen aufweist. Die Forschenden haben herausgefunden, dass eine Variante des Proteins TKTL1, die sich bei modernen Menschen nur um eine einzige Aminosäure von der Neandertaler-Version unterscheidet, eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Nervenzellen im Gehirn spielt. Dies führt zu einer vermehrten Bildung von Nervenzellen im sich entwickelnden Frontallappen des Neokortex von modernen Menschen.

Schlüsselrolle in der Zellteilung

Zudem wurde 2019 nachgewiesen, dass TKTL1 eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung spielt. Die bis dahin vertretene Ansicht, dass der bei der Zellverdopplung erhöhte Verbrauch von Ribose-5-Phophat eine Nachproduktion desselben nach sich zieht und die Zelle so in die Verdopplung „zieht“ (der sogenannte „Pull-Effekt“) konnte widerlegt werden. Tatsächlich wird zunächst TKTL1 exprimiert, es kommt zur Bildung eines Heterodimers aus TKTL1 und TKT und dadurch zu einer Erhöhung der Konzentration an Ribose-5-Phosphat, die die Zelle letztendlich in die Verdopplung schiebt – der sogenannte „Push-Effekt“.

Schlüsselrolle in der Zellteilung

Zudem wurde 2019 nachgewiesen, dass TKTL1 eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung spielt. Die bis dahin vertretene Ansicht, dass der bei der Zellverdopplung erhöhte Verbrauch von Ribose-5-Phophat eine Nachproduktion desselben nach sich zieht und die Zelle so in die Verdopplung „zieht“ (der sogenannte „Pull-Effekt“) konnte widerlegt werden. Tatsächlich wird zunächst TKTL1 exprimiert, es kommt zur Bildung eines Heterodimers aus TKTL1 und TKT und dadurch zu einer Erhöhung der Konzentration an Ribose-5-Phosphat, die die Zelle letztendlich in die Verdopplung schiebt – der sogenannte „Push-Effekt“.

Wegweisende Studien

2019 und 2022 erschienen Studien in den Fachzeitschriften Nature und Science, die die Bedeutung von TKTL1 für uns Menschen, unsere Entwicklungsgeschichte und unsere Gesundheit erahnen lassen:

APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression

NATURE | 2019

In der Studie von 2019 wird die bis dahin gängige Annahme des „Pull-Effekts“ bei der Zellteilung wiederlegt. Die Produktion des von TKTL1 gebildeten Grundbausteins Ribose-5-Phosphat wird nicht durch dessen Verbrauch ausgelöst, stattdessen „schiebt“ eine durch TKTL1 gesteuerte Überproduktion des Stoffes die Zelle in die Verdopplung, der sogenannte „Push-Effekt“. TKTL1 steuert so den Zellzyklus, indem es den für die DNA Synthese notwendigen Baustein bereitstellt.

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Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

SCIENCE | 2022

Das Forscherteam um Svante Pääbo und Wieland Huttner veröffentlichte im September 2022 die aufsehenerregende Studie zur Gehirnentwicklung bei Neandertalern und modernen Menschen. Aus dieser Studie ging hervor, dass eine Mutation auf dem TKTL1 Gen dazu geführt hat, dass moderne Menschen mehr Nervenzellen im Neokortex bilden als Neandertaler. Die entscheidende Mutation führte zur Änderung nur einer einzigen Aminosäure auf dem TKTL1 Gen und hatte dennoch weitreichende Folgen für unsere Entwicklung.

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TKTL1 Studien mit Krebsbezug

Insbesondere im Bereich Krebsfrüherkennung und Krebsdiagnostik mehren sich die Erkenntnisse und Studien zu TKTL1 rasch. Eine Auswahl wichtiger Studien der letzten Jahre dazu:

Blood-Test Based Targeted Visualization Enables Early Detection of Premalignant and Malignant Tumors in Asymptomatic Individuals

Die größte bisherige Studie zu TKTL1 befasst sich mit der Fragestellung, ob das TKTL1 Protein als universeller Tumormarker in der Krebsdiagnostik dient.

Hintergrund der Studie ist, dass es in Deutschland für 55 % der jährlich neuen Krebserkrankungen noch immer keine Früherkennungsuntersuchungen gibt. Das Unternehmen Zyagnum AG hat mit PanTum Detect® einen Bluttest entwickelt, der auf Basis von TKTL1 und DNaseX als Biomarker universell einen Hinweis auf ein mögliches Tumorgeschehen gibt. Bei auffälligem Ergebnis findet eine Abklärung mittels bildgebender Verfahren statt.
An der Studie nahmen 5.000 Personen im Alter von 50 bis 70 Jahren teil. Bei 82 % der Teilnehmenden mit auffälliger Blutprobe wurde letztendlich ein bislang unerkannter Tumor oder eine Tumorvorstufe entdeckt.

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Epitope Detection in Monocytes (EDIM) As a New Method of Liquid Biopsy in Pediatric Rhabdomyosarcoma

Forscher:innen der Eberhard-Karls-Universität aus Tübingen haben untersucht, ob die Werte der Biomarker TKTL1 und DNaseX (Apo10) bei Kindern und Jugendlichen mit Rhabdomyosarkom sich von denen einer gesunden Kontrollgruppe unterscheiden.

Das Rhabdomyosarkom ist eine bösartige Krebserkrankung, die das Muskelgewebe befällt. Es ist der häufigste Weichteiltumor im Kindesalter. Im fortgeschrittenen Stadium sind lediglich 25% der behandelten Patient:innen nach drei Jahren krebsfrei. Die Erkrankung wird derzeit basierend auf klinischen Anzeichen, bildgebenden Verfahren wie MRT, Laborparametern und durch Knochenmarkspunktion diagnostiziert.

An der Studie nahmen 29 an Rhabdomyosarkom erkrankte Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 21 Jahren teil. Die Kontrollgruppe umfasste 27 gesunde Personen. Dabei kam der von der Zyagnum AG entwickelte PanTum Detect®-Bluttest zum Einsatz. Diese auf der EDIM®-Technologie basierende sogenannte biologische Biopsie, weist erhöhte TKTL1 und DNaseX (Apo10) Konzentrationen in Makrophagen nach.

Bei 28 der 29 Rhabdomyosarkom-Patient:innen wurden deutlich erhöhte TKTL1- und DNaseX (Apo10)-Werte festgestellt. In der Kontrollgruppe war dies bei keinem einzigen Teilnehmer der Fall.

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Studienliste

2024

CELL
Die genetischen Veränderungen, die den Neandertaler, den Denisovaner und den modernen Menschen geprägt haben

Zeberg, H., Jakobsson, M., & Pääbo, S. (2024). The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans. Cell, 2024

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2023

MOLECULAR CARCINOGENESISDas humane Papillomavirus Typ 16 E6 fördert die Proliferation von Gebärmutterhalskrebs, indem es die enzymatische Aktivität der Transketolase durch die Aktivierung der Proteinkinase B hochreguliert.

Hao, S., Meng, Q., Sun, H., Yang, X., Liu, B., Zhang, Y., Zhou, H., Xu, Z., & Wang, Y. (2023). Human papillomavirus type 16 E6 promotes cervical cancer proliferation by upregulating transketolase enzymatic activity through the activation of protein kinase B. Molecular Carcinogenesis, 2023.

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CELLULAR ONCOLOGY
Apo10 und TKTL1 in Blutmakrophagen als Biomarker zur Unterscheidung von Lungenkrebs und gutartigen Lungenläsionen: eine vergleichende Studie mit herkömmlichen Biomarkern

Xie, C., Wang, S., Guo, C. et al. Apo10 and TKTL1 in blood macrophages as biomarkers for differentiating lung cancer from benign lung lesions: a comparative study with conventional biomarkers. Cellular Oncology 2023.

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FRONTIERS IN ONCOLOGY
Fallstudie: Frühzeitige Entdeckung eines Lungenkarzinoids bei einer asymptomatischen Person durch eine mittels Bluttest initiierte PET-CT-Bildgebung

Burg S.; Smeets R.; Gosau M.; Failing K.; Grust A.: Case Report: Early detection of lung carcinoid in an asymptomatic individual by blood-test initiated PET-CT imaging. Frontiers in Oncology 2023, 13.

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2022

NATURE COMMUNICATIONS
Proteomische Charakterisierung des Ansprechens von Magenkrebs auf Chemotherapie und zielgerichtete Therapie zeigt mögliche therapeutische Strategien auf

Li Y.; Xu C.; Wang B.; Xu F.; Ma F.; Qu Y. et al.: Proteomic characterization of gastric cancer response to chemotherapy and targeted therapy reveals potential therapeutic strategies. Nature Communications 2022.

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SCIENCE
Menschliches TKTL1 impliziert größere Neurogenese im frontalen Neokortex des modernen Menschen als beim Neandertaler

Pinson A.; Xing L.; Xinnan L.; Namba T.; Kalebic N; Peters J. et al.: Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science 2022.

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NATURE METABOLISM
Nichtoxidativer Pentosephosphatweg steuert die Funktion regulatorischer T-Zellen durch Integration von Stoffwechsel und Epigenetik

Qi L.; Fangming Z.; Xinnan L.; Ying L.; Ke Y.; Na T.; et al.: Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics. Nature Metabolism 2022.

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ELSEVIER
Die Rolle der Transketolase bei der menschlichen Krebsentstehung und -therapie

Shiming, H.; Qingfei, M.; Huihui S.; Yunkuo L.; Yao L.; et al.: The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Elsevier 2022.

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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
EDIM® als neue Methode der Flüssigbiopsie bei pädiatrischem Rhabdomyosarkom

Urla, C.; Stagno, M.J.; Schmidt, A.; Handgretinger, R.; Fuchs, J.; Warmann, S.W.; Schmid, E. Epitope Detection in Monocytes (EDIM) As a New Method of Liquid Biopsy in Pediatric Rhabdomyosarcoma. Biomedicines 2022.

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JOURNAL OF CLINICAL AND MEDICAL IMAGES
Gezielte Visualisierung auf der Grundlage von Bluttests ermöglicht die Früherkennung von prämalignen und malignen Tumoren bei asymptomatischen Personen

Burg, S.; Grust, AC.; Feyen, O.; Failing, K.; Banat, GA.; Coy, JF. et al. Blood-Test Based Targeted Visualization Enables Early Detection of Premalignant and Malignant Tumors in Asymptomatic Individuals. Journal of Clinical and Medical Images 2022, 6.

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BRITISH JOURNAL OF CANCER
Epitop-Detektion in Monozyten (EDIM) für die Flüssigbiopsie, einschließlich der Identifizierung von GD2 bei Neuroblastomen im Kindesalter – eine Pilotstudie

Stagno, M.; Schmidt, A.; Bochem, J. et al. Epitope detection in monocytes (EDIM) for liquid biopsy including identification of GD2 in childhood neuroblastoma—a pilot study. British Journal of Cancer 2022, 7.

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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
TKTL1 Knockdown beeinträchtigt die Hypoxie-induzierte Überexpression von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase und Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase

Baptista, I.; Karakitsou, E.; Cazier, JB.; Günther, UL.; Marin, S.; Cascante, M. TKTL1 Knockdown Impairs Hypoxia-Induced Glucose-6-phosphate Dehydrogenase and Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Overexpression. International Journal of Molecular Sciences 2022, 23, 3574.

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CELL DEATH & DESEASE
Transketolase fördert die Metastasierung von Dickdarmkrebs durch Regulierung der AKT-Phosphorylierung

Li, M.; Zhao, X.; Yong, H.; Xu, J.; Qu, P.; Qiao, S. et al. Transketolase promotes colorectal cancer metastasis through regulating AKT phosphorylation. Cell Death and Disease 2022, 13, 99.

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JOURNAL OF CANCER
Transketolase dient als Biomarker für eine schlechte Prognose bei menschlichem Lungen-Adenokarzinom

Niu, C.; Qiu, W.; Li, X.; Li, H.; Zhou, J.; Zhu, H. Transketolase Serves as a Biomarker for Poor Prognosis in Human Lung Adenocarcinoma. Journal of Cancer 2022, 13, 2584–93.

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FRONTIERS OF MEDICINE
Hemmung der Transketolase verbessert die Prognose von Darmkrebs

Zhang, L.; Huang, Z.; Cai, Q.; Zhao, C.; Xiao, Y.; Quan, X.; et al. Inhibition of Transketolase Improves the Prognosis of Colorectal Cancer. Frontiers in Medicine 2022, 9, 837143.

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2021

INTERNATIONAL JOURNAL OF GENERAL MEDICINE
Hypoxie-bezogene Gen-Signatur kann die Tumor-Immun-Mikroumgebung bewerten und die Prognosen von Dickdarm-Adenokarzinom-Patienten vorhersagen

He, X.; Ding, J.; Cheng, X.; Xiong, M. Hypoxia-Related Gene-Based Signature Can Evaluate the Tumor Immune Microenvironment and Predict the Prognosis of Colon Adenocarcinoma Patients. International Journal of General Medicine 2021, 14, 9853–62.

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TRANSLATIONAL CANCER RESEARCH
Hypoxie-bezogene Gen-signatur zur Vorhersage der Prognose und zur Bewertung der immunologischen Mikroumgebung bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

Wang, J.; Li, Y.; Zhang, C.; Chen, X.; Zhu, L.; Luo, T. A hypoxia-linked gene signature for prognosis prediction and evaluating the immune microenvironment in patients with hepatocellular carcinoma. Trans Cancer Research 2021, 10, 3979–92.

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CANCER CELL INTERNATIONAL
TKTL1 ist an der malignen Progression von Gebärmutterhalskrebszellen beteiligt, indem es das durch AKT-Signale vermittelte PFKFB3 reguliert und somit die Glykolyse reguliert

Zhu, Y.; Qiu, Y.; Zhang, X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell International 2021, 21, 678.

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ONCOLOGY
TKTL1 als prognostischer Marker bei duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und seine Korrelation mit FDG-PET-CT

Ahopelto, K.; Saukkonen, K.; Hagström, J.; Kauhanen, S.; Seppänen, H.; Böckelman, C.; et al. TKTL1 as a Prognostic Marker in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Its Correlation with FDG-PET-CT. Oncology 2021, 99, 177–85.

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DIAGNOSTICS (BASEL)
Bedeutung potenzieller neuer Biomarker bei Patientinnen mit Serouse-Eierstockkrebs

Cymbaluk-Płoska, A.; Chudecka, K.; Chudecka-Głaz, A.; Piotrowska, K.; Kwiatkowski, S.; Tarnowski, M. Importance of Potential New Biomarkers in Patient with Serouse Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel) 2021, 11, 1026.

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2020

CANCER BIOMARKERS
Biomarker Apo10 und TKTL1: Epitop-Detektion in Monozyten (EDIM) als neuer diagnostischer Ansatz für cholangiozelluläre, pankreatische und kolorektale Karzinome

Saman, S.; Stagno, M.;, Warmann, SW.; Malek, NP.; Plentz, RR.; Schmid, E. Biomarkers Apo10 and TKTL1: Epitope-detection in monocytes (EDIM) as a new diagnostic approach for cholangiocellular, pancreatic and colorectal carcinoma. Cancer Biomarkers 2020, 27, 129–37.

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CANCER BIOLOGY & THERAPY
Hohe TKTL1-Expression als Zeichen einer schlechten Prognose bei kolorektalem Krebs mit synchronen statt metachronen Lebermetastasen

Peltonen, R.; Ahopelto, K.; Hagström, J.; Böckelman, C.; Haglund, C.; Isoniemi, H. High TKTL1 expression as a sign of poor prognosis in colorectal cancer with synchronous rather than metachronous liver metastases. Cancer Biology Therapy 2020, 21, 826–31.

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ANTICANCER RESEARCH
Verwendung von AKR1C1 und TKTL1 bei der Diagnose von niedriggradigen Plattenepithel-Läsionen bei mexikanischen Frauen

Sequeda-JuÁrez, A.; Jiménez, A.; Espinosa-Montesinos, A.; Del Carmen Cardenas-Aguayo, M.; RamÓn-Gallegos, E. Use of AKR1C1 and TKTL1 in the Diagnosis of Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions from Mexican Women. Anticancer Research 2020, 40, 6273–84.

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ONCOLOGY
Transketolase-ähnliches Protein 1 und Glucose-Transporter 1 bei Magenkrebs

Ahopelto, K.; Laitinen. A.; Hagström, J.; Böckelman, C.; Haglund, C. Transketolase-Like Protein 1 and Glucose Transporter 1 in Gastric Cancer. Oncology 2020, 98, 643–52.

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2018

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
TKTL1 moduliert die Reaktion von paclitaxelresistenten menschlichen Eierstockkrebszellen auf Paclitaxel

Zheng, X.; Li, H. TKTL1 modulates the response of paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells to paclitaxel. Biochemical and Biophysical Research Communications 2018.

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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
Gensuppression von Transketolase-ähnlichem Protein 1 (TKTL1) sensibilisiert Gliomzellen für Hypoxie und ionisierende Strahlung

Heller, S.; Maurer, G.D.; Wanka, C.; Hofmann, U.; Luger, A.; Bruns, I. et al. Gene Suppression of Transketolase-Like Protein 1 (TKTL1) Sensitizes Glioma Cells to Hypoxia and Ionizing Radiation. International Journal of Molecular Sciences 2018, 19, 2068.

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2017

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
Die Unterdrückung von TKTL1 ergänzt die Cisplatin-induzierte Zytotoxizität in Nasopharynx-Karzinomzellen durch Regulierung des NADPH- und Ribose-5-Phosphat-Spiegels

Dong, Y.; Wang, M. Knockdown of TKTL1 additively complements cisplatin-induced cytotoxicity in nasopharyngeal carcinoma cells by regulating the levels of NADPH and ribose-5-phosphate. Biomedicine & Pharmacotherapy 2018, 85.

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